研究班

腎病理班

研究業績アーカイブ

IgA腎症の臨床研究

厚労省進行性腎障害研究班のIgA腎症前向きコホート研究を主導、1000例以上の登録症例を前向きに追跡し、腎予後判定の識別・治療法選択の妥当性を検証した。また、同研究班が2012年から展開した多施設大規模後ろ向きコホートを解析し、本邦において広く行われている扁桃摘出術とステロイドの併用治療の有効性を検証、その有効性を支持する結果を報告した。IgA腎症の生検診断時の約２割に認められる腎機能低下例に対する各種治療介入の有効性についても解析を進めている。本前向き研究は一時研究を終了し、二次研究について参加多施設から公募を行っている。

ネフロン数研究

これまで剖検腎の解析に依存していた腎臓あたりの総ネフロン数の計測を臨床応用するため、単純CT画像検査と腎生検組織標本から総ネフロン数を臨床的に計測する新規法を独自に開発した。各種腎疾患における各種腎疾患の病態および長期腎予後との関連やネフロン数をもとに得られる単一ネフロン指標の臨床応用に向けた新たな切り口からの臨床研究を展開している。さらにAIを用いたネフロン計測により効率化と客観性を高めるべく研究を進めている

ポドサイト数研究

ポドサイト（糸球体上皮細胞）は生理的糸球体濾過機能の中心的役割を担うとともに、その障害は慢性腎疾患の進行過程で共通に観察される病態である。ドナー生検腎と剖検腎を用いて免疫染色によりポドサイトを同定し、stereologyの手法を用いて、ポドサイト数を定量化する方法を確立した（日本医科大学・豪州Monash大学との共同研究）。ネフロン数研究と併せ、初めて腎臓あたりのポドサイト数を計測することに成功した。さらにA Iを用いた計測法を確立し効率化を図り客観性を高めることによって臨床応用に向けた研究を進めている。

ポドサイト障害の分子レベルでの解析

ポドサイト特異的に障害を誘導する遺伝子改変マウスを用いた基礎的実験を展開し、ポドサイト障害が隣接するポドサイトにも波及することや、剥離によって生じる形質転換の分子機序などの成果を報告した（東海大学との共同研究）。単離糸球体より遺伝子発現プロファイルを検討することで、幾つかの遺伝子の発現異常が早期ポドサイト障害に深く関わっていることが示された。さらに、同定された分子群について、腎生検組織の免疫組織学的検討と治療反応性マーカーとしての有用性について検討を行っている。

腎移植に関する研究

東京女子医科大学、九州大学との共同研究：Japan Academic Consortium of Kidney Transplantation (JACK)に参加し、腎移植患者を対象とする多施設共同研究を行っている。また、北海道大学、自治医科大学と共同でABO不適合移植におけるFCXM T細胞陽性のメカニズムを検証している (Front Immunol. 2022. 10(13); 862652)。また、再発性IgA腎症のメカニズム、腎移植における徐神経後の変化の検証を行っている。基礎研究では、ラット腎移植モデルにおける抗体関連型拒絶反応における内皮細胞の形質変化、制御性T細胞の役割、ヒト腎近位尿細管細胞の培養細胞を用いた様々な条件下での遺伝子および蛋白発現に関する検証を実施している。

マウス胎仔腎前駆細胞を用いた、ヒト誘導ネフロン前駆細胞のキメラ腎オルガノイド形成能力の評価 　

末期腎不全患者の数は世界中で年々増加しており、腎移植のドナー不足によって問題はさらに悪化している。我々の以前の研究では、異種胎仔の腎形成領域への腎前駆細胞移植がネフロンの発生を誘導できることを示した。また、薬剤によって特定の腎前駆細胞を除去できるトランスジェニックマウスも開発した。これら2つの技術を組み合わせることで、マウス胎仔からヒトとマウスのキメラ腎臓を作製することに成功した。これらの技術を再生医療へ応用していくことを検討している。キメラ腎臓の作製にはヒト多能性幹細胞由来のネフロン前駆細胞（NPC）の品質が重要であるが、現時点ではヒトNPCのキメラ形成能を簡易に評価するシステムはない。本研究では、マウス腎前駆細胞の再凝集が、単一細胞に融合した場合でもネフロン形成に使用できるという事実に焦点を当てた。まず、マウスの再凝集時にネフロン形成が起こりやすい条件を調べ、次に多能性幹細胞由来のヒトNPCの分化能を向上させるために、Integrin subunit alpha 8 (ITGA8) を使用してNPCを選別した。最後に、最適な条件下で精製したマウス細胞、選択的に誘導されたヒトNPCを混合することにより、異なる種間のキメラ形成を実証した。我々は腎臓発生のさまざまな段階におけるこれらのヒト-マウスのキメラ構造について学ぶために、さまざまな時点でこれらのキメラオルガノイドを観察し、キメラ形成速度がヒトNPCの純度および使用した細胞比率に影響されることを発見した。また、単純なモデルを使用して、遠く離れた種間でもキメラネフロンを生成できることを実証した。このヒトとマウスの腎前駆細胞の混合は、NPCのキメラ形成能力の評価に応用できる可能性のある有望な技術であると考えている。

前駆細胞から作製した長期生存可能なキメラネフロンは、シスプラチン誘発毒性の信頼できるモデルである。

腎臓オルガノイドは評価ツールとして有望であるが、in vitroでの成熟にはまだ限界がある。成体マウスへの移植は成熟に役立っているが、尿路との接続がないため、長期生存には限界がある。そのため、長期間生存可能なネフロンの作製は実証されていない。本研究では、マウスおよびラットの腎前駆細胞を新生児マウスの発育中の腎臓に注入し、宿主の尿路と一体化したキメラネフロンを作製するという、アプローチしやすい方法を紹介する。これらのキメラネフロンは、宿主ネフロンと同様の成熟、排泄・再吸収機能を有する長期生存性、およびシスプラチン誘発腎障害を急性期・慢性期ともに示すことが、単一細胞RNAシークエンシングによって確認された。さらに、誘導されたヒトネフロン前駆細胞は、新生児腎臓内でネフロンに分化した。総合すると、新生児注射はin vivoネフロン生成の有望なアプローチであり、腎臓再生、薬剤スクリーニング、病理学的解析への応用が期待される。

ブタ胎児臓器由来細胞を再生医療研究に活用するための保存法の探索

ヒト多能性幹細胞はオルガノイドの作製に用いられてきたが、胎仔の臓器に比べて未成熟であり、すべての構成細胞型の誘導に限界があることが課題として残されている。ブタ胎仔前駆細胞は、再生医療や異種移植研究において、ヒト前駆細胞との共培養の有望な候補として浮上している。本研究では、ブタ胎仔の腎臓、心臓、肝臓の適切な保存方法を特定することに焦点を当て、細胞源としての可能性を最適化することを目指した。マイクロミニブタ（M M P）胎仔から取り出したこれらの臓器は、凍結保存-融解の前後に分離され、その後細胞の品質が評価された。臓器ごとガラス化凍結した後に分離・凝集させた腎臓細胞は、in vivoで糸球体と尿細管への分化に成功した。対照的に、分離前に心臓と肝臓を凍結した場合には、最適とはいえない結果が得られた。分離後に凍結した心臓細胞は、非凍結心臓と同様に脈動する心筋細胞を示した。肝細胞については、直接組織灌流法を開発し、高生存率の肝実質細胞を得ることに成功した。分離肝細胞を凍結すると、非凍結肝細胞に劣るものの、コロニー形成能は維持された。本研究で得られた知見は、腎臓、心臓、肝臓のブタ胎仔細胞の適切な保存方法に関する貴重な知見を提供し、再生医療や異種移植の進歩に貢献するものである。

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スタッフ紹介

病理解析・IgA腎症チーム

坪井 伸夫

上田 裕之

小池 健太郎

神崎 剛

春原 浩太郎

岡林 佑典

仲長 奈央子

三浦 茜

腎臓発生解析チーム

宮崎 陽一

上田 裕之

清水 昭博

岡部 匡裕

腎臓再生研究チーム

横尾 隆

福井 亮

松本 啓

横手 伸也

山中 修一郎

田尻 進

福永 昇平

藤本 俊成

松本 直人

齊藤 弥積

松井 賢治

森本 啓太

鳥居 凪沙

横尾隆教授と共同研究をされている小林英司教授の 産学連携講座 腎臓再生医学講座 はこちらです。

腎移植チーム

丹野 有道

山本 泉

小林 賛光

勝馬 愛

勝俣 陽貴

川邊 万佑子

山川 貴史

腎生理・代謝班

研究業績アーカイブ

ＣＫＤ－ＭＢＤ

腎不全患者・透析患者を対象にカルシウム・リンなどの骨・ミネラル代謝に関与する因子がどのように生命予後、骨折などに影響を与えるか各種コホート研究で調査している。また血液透析患者を対象に骨・ミネラル代謝が認知機能に関与するか、各種認知症検査、認知機能バイオマーカーとの関連を調査している。腎不全の進行や有病率に骨・ミネラル代謝と関連があるかレセプトベースのRWDを用いて調査を行い、早期の治療介入の手立てになる可能性を模索している。

多発性嚢胞腎(ＡＤＰＫＤ)に関する研究

単一遺伝子変異(PKD1、PKD2他)に基づいた本疾患機序ゆえ、常染色体顕性多発性嚢胞腎(ADPKD)の臨床的特徴と遺伝子変異の相関についての臨床研究を継続している。

ADPKDにおける腎外合併症の検証、治療薬効果の検証を、学外施設との共同研究にて各々行っている。また、非特異的嚢胞性腎疾患の特徴（J Clin Med,2022）、ADPKDﾚｼﾞｽﾄﾘにおける臨床指標（Clin Exp Nephrol,2023）の検証を行っている。 ADPKDとﾐﾄｺﾝﾄﾞﾘｱ異常に関する、そして細胞外ﾏﾄﾘｸｽ蛋白に関する基礎研究を行っている。

腹膜透析に関する研究

透析医と腹膜透析患者さんとで重要なアウトカムは異なる可能性が高いため、患者さんにとって重要なアウトカムを特定するアンケート調査を行う。腹膜透析の重大な合併症である腹膜透析関連腹膜炎の予防手段を模索している。腎代替療法研究会（EARTH研究会）の事務局として、腹膜透析・血液透析併用療法の前向き研究結果を英文誌で報告した。手術を行うことなく、腹膜透析用カテーテルから腹腔内を観察できるデバイスである腹膜透析用極細内視鏡の臨床的有用性を評価する臨床研究を行う。また、重炭酸含有腹膜透析液の臨床効果、インクレメンタルPDの有用性、腹膜病理についての研究を行っている。

腎性貧血に関する研究

日本透析医学会データベースを用いた検討で、透析患者における貧血の生命予後への影響を英文誌で報告した。HIF-PH阻害薬の臨床効果について研究している。多発性の法人におけるHIF-PH阻害薬の有用性を明らかにするために、同疾患患者の血中エリスロポエチン濃度を調査している。

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スタッフ紹介

腎性骨症（CKD-MBD）チーム

大城戸 一郎

内山 威人

木村 愛

中島 章雄

山田 琢

亀島 佐保子

曾田 瑛子

加藤 一彦

小林 亜里沙

川井 麗奈

腹膜透析チーム

池田 雅人

丹野 有道

丸山 之雄

松尾 七重

中尾 正嗣

古谷 麻衣子

平林 千尋

高橋 莉紗

新倉 崇仁

小川 恭平

嵯峨崎 誠

土谷 千子

多発性嚢胞腎チーム

倉重 眞大

高血圧班

研究業績アーカイブ

がんにおける体液・電解質異常の機序の解明

がん患者の予後改善に伴い、がんサバイバーにおける心血管疾患が大きな問題となっている。がん患者における最多の併存疾患である高血圧症について、それ自体ががん発症のリスク因子となりうることや、抗悪性腫瘍薬が血圧異常を招く可能性があることから、我々ががんと血圧異常を包括的に検討する”Onco-Hypertension”という新規学術分野を提唱している (Hypertension. 2021. 77(1)；16-27)。

血圧異常には体液・電解質異常が深く関わっていることから、我々は浮腫、腹水などの体液異常を高率に合併する肝細胞がんにのモデルラットを作成し、肝細胞がんラットでは初期段階で体液喪失をきたしていること、おそらくこれに対する代償機序として筋におけるグルココルチコイド受容体の活性化、アルドステロンの分泌亢進，腎髄質における尿素集積などが起こる結果組織における水分、ナトリウム量の相対的増加が起こることを明らかとした（Life Sci. 2022）。体液保持機構の活性化機序をさらに明確にするため、アルドステロンの分泌に深くかかわるアンジオテンシン受容体のノックアウトラットに対して同様に肝細胞がんを誘導し、組織における体液・電解質異常やがんの表現型に影響がでるか検討を行う。

また、高血圧症や腎機能障害は大腸がん発症のリスク因子となることが報告されているが、その機序は明らかとなっていない。我々が作成に成功した転移性大腸がんモデルラットに5/6腎摘により腎機能障害を誘導し、腎機能障害及びそれに伴う血圧上昇が腫瘍の表現型に影響を与えるか検討を行う。

腎交感神経が心拍数を制御するメカニズムの解明

腎交感神経が心拍数を制御する機序や、腎臓、心臓、肝臓や筋肉の代謝に与える影響は、いまだ解明されていない。我々は、求心性腎交感神経除神経を行うことで、遠心性もしくは求心性のどちらが心拍数制御に関与しているか検討を行う。また、食塩感受性高血圧ラットや高血圧自然発症モデルラットに対して、腎除神経術を行って得たサンプルのメタボローム解析を行い、代謝変化を検討中である。

慢性腎臓病におけるT型カルシウムチャネル抑制と交感神経との関連

以前我々はT型カルシウムチャネル（TCC）特異的抑制薬の腎保護作用についての報告をした（Kidney int. 2008.73(7);826-34.）。そしてその機序として糸球体の肥大を抑制、Rho-kinase抑制を介した上皮間葉形質転換（EMT）の抑制、またそれに伴う尿細管間質の線維化の抑制が関連することを報告したが、一方で、腎不全の状態では交感神経活性が亢進しているという報告がある。TCC抑制薬の中枢神経に対する作用の研究も進んでいる中、血圧に非依存的に慢性腎臓病における腎保護効果をもたらす可能性がある同薬は、中枢神経を介した腎保護効果なのか、あるいは腎臓の交感神経の抑制による腎保護効果なのかを検討中である。

原発性アルドステロン症の病態追究と治療における影響の検討

原発性アルドステロン症（PA）は本態性高血圧に比し心血管イベントの合併が高率であることが知られており、それにはミネラロコルチコイド受容体（MR）の活性が関与するといわれている。MRの活性は塩分摂取や交感神経により修飾されることが明らかとなっている。また、PAの患者に対し、ミネラロコルチコイド受容体拮抗薬（MRB）により治療した場合、治療後の血漿レニン活性（PRA）≧1 ng/ml/hrを達成できることによって予後が良いという報告があるが、塩分摂取に影響される可能性があり、生理食塩水負荷試験前後での血圧や心拍数の変動、MRBによる治療後のPRAの推移と塩分摂取の関連を合わせて検討しPA患者の交感神経活性の変化や塩分摂取状況と生命予後との関連を評価する。

高尿酸血症と新型コロナウイルス感染症の関係の検討

高尿酸血症は生活習慣病の一つとされており、生命予後に関連するといわれている。以前我々は透析患者において血清尿酸値と生命予後の関連を検討したが、疾患や治療の背景から尿酸値が低値の場合と高値の場合で動態が異なることを明らかにしており（PLoS One. 2019;14(6):e0217859. Perit Dial Int. 2021;41(3):320-7.）、血清尿酸値が予後に与える影響は一定の見解がない。新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の重症化リスクも、血清尿酸値が重症化リスクに影響するといわれているが、これも一定の見解がない。そこで、当院でCOVID-19にて入院した患者の入院時の血清尿酸値および入院半年前の血清尿酸値を解析し、尿酸とCOVID-19の重症化リスクの関係について検討する。

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スタッフ紹介

高血圧チーム

菅野 直希

高橋 大輔

木戸口 慧

本田 康介

森澤 紀彦

河内 瑠李

末廣 耀平

宮下 竜文

留学

助教　倉重眞大

これから腎臓・高血圧内科で活躍される先生方へ

2005年卒の倉重眞大と申します。 私は米国メリーランド州ベセスダにある米国立衛生研究所（National Institutes of Health: NIH）に3年ほど博士研究員として留学・勤務する機会を頂きました。NIHは1887年からの歴史を持つ、米国最大の研究機関です。世界中からライフサイエンスに携わる研究者が多数訪れ、中にはノーベル賞受賞者や、それを窺う研究者も数多く所属しています。そのような格式の高い研究所に行くことはとても幸運なことで、大変身の引き締まる思いでした。

私が所属した研究室は、多発性嚢胞腎の研究をしているGregory G. Germino Labです。細胞生物学の観点から多発性嚢胞腎の病態を解明することを目標としています。多発性嚢胞腎は主にPKD1、PKD2という遺伝子の異常が元となり、その遺伝子産物が十分に機能しないことで、最終的に腎尿細管腔構造が嚢胞化してしまう疾患です。近年PKD1/2遺伝子には、細胞エネルギー代謝に関する新たな機能があることがわかり、世界中の腎臓研究者たちの関心を呼んでいます。Germino Labでは糖・脂質代謝を司る細胞小器官ミトコンドリアや、細胞外基質の研究を行うことができました。この分野の解明は、新規治療法の開発につながる可能性が高く期待を持つことができます。

家族でのアメリカ生活は、毎日が楽しく、時が過ぎゆくのを惜しむ日々でした。子供の通う公立小学校は70カ国あまりから外国人生徒が集まるinternational schoolのようなところでしたが、受け入れ態勢が整った環境でしたので、妻子ともあまり難なくフィットすることができました。私の同僚も多国籍に及びましたが、みな良い人ばかりで楽しく幸運でした。仕事も遊びも一生懸命に過ごせる環境で、休みの時分にはイベント、観光・短期旅行などを、カレンダー最大限につめ込み、多くエンジョイさせて頂きました。

英語については、留学や海外赴任をするときの第一の関心事ですが、私を含め、残念ながら日本人post-doc研究者の英語対応力は、他のアジア人と比べても高くないと感じました。しかし実は英語の得手不得手は、9割方、仕事の効率や評価に関係ないことを多くの人が悟っていました。渡航前から「英語が英語が」と思い込んでいたのは自分だけで、聞き手はその内容だけに興味を持っていたのです。言語は学問でなくあくまでも手段です。例えれば車の運転のようなもので、公道を安全に走れるようになれれば十分です。スピードやドリフトのような技術が必須ではないことは明らかです。

慈恵医大腎臓・高血圧内科には、早くからResearch mindを持つことのできる土壌があります。また、その意識を海外へ向ける気運も昔から醸成されています。上級医は後輩に対し、自身の代のときよりも少しでも良い環境を作ること、良い仕事をしてもらうことを考えています。その恩恵を受け続けてきた立場として、今度は私の番と思って日々仕事をしています。どうか一緒に、私達の研究を押し進めてくれる先生方の活躍を期待しています。全力でバックアップいたします。

最後に、私を多発性嚢胞腎研究の道やアメリカへ導いて下さった花岡一成先生、細谷龍男先生、そして、私のいたアメリカ東海岸にまで電撃訪問・激励をして頂き、暖かく見守って下さっている横尾隆先生に深謝申し上げます。

職種

助教

略歴

2005年　東京慈恵会医科大学医学部医学科卒業

2011年 – 2014年　理化学研究所（ゲノム医科学研究センター）留学

2015年 – 2018年　米国立衛生研究所（NIH）博士研究員

主な研究分野

多発性嚢胞腎、遺伝性腎疾患、慢性腎臓病

資格

日本内科学会認定医、日本腎臓学会専門医 、臨床研修指導医 厚生労働省 難治性疾患政策研究事業（診療ガイドライン分科会 多発性嚢胞腎WG）研究協力者

所属学会

日本内科学会、日本腎臓学会、日本痛風・核酸代謝学会、日本透析医学会、日本腹膜透析医学会、日本人類遺伝学会、アメリカ腎臓学会

春原浩太郎

留学体験記from メルボルン

2009年卒の春原浩太郎と申します。

私は、2018年よりオーストラリアのメルボルンにあります、Monash大学Monash Biomedicine Discovery Institute and Department of Anatomy and Developmental Biology、John F. Bertram教授の研究室に留学させて頂いています。

John先生の研究室には、医局の先輩である神崎剛先生も留学されており、日本人のネフロン数に関する研究を仕上げた実績があります。私は、現在、John先生の専門の一つでもあるポドサイトの数や大きさに関して興味をもって研究しています。

John先生は、100人ほどが在籍するDepartmentのHeadではありますが、Johnラボの特徴としては、比較的少人数に対して親身に面倒をみて頂けることと、ラボメンバーは、以前にはペルー、ブラジル、ロシア、現在もトルコ、スリランカなどから留学にきておりバラエティーに富んだメンバーなことだと思います。そんな背景もあってか、私の拙い英語も時間をかけて聞いてもらいながら、なんとか研究を進められています。

また、John先生は非常に暖かい人柄で、御自宅でのパーティーや、先日はJohn夫妻とフッティ(オーストラリアン・フットボール)観戦に誘って頂き、研究以外のプライベートでも家族含めて気遣ってもらっています。試合は、John先生の御贔屓チームが第4クォーターのロスタイムに逆転し、大興奮でした！

日常生活ですが、メルボルンは世界の住みやすい街ランキング上位の常連ですし、治安も非常にいいので家族も安心して留学生活を満喫しています。日本人研究者のコミュニティもあり、飲み会、ピクニック、キャンプなど定期的に交流しています。

海外留学することのメリットとしては、John先生のような有名な研究者と知り合い、多くを学べることはもちろんですが、日本以外の土地で生活することで、日本人の考え方、気質や生活習慣などを改めて振り返るいい機会になっていると思います。　今回このような素晴らしい留学の機会を得ることができたのも、腎臓・高血圧内科に最大限のサポートを頂き、また、前任者の神崎先生がJohn先生の下で実績を残してきたからだと思います。腎臓・高血圧内科は、在籍する先生の数が多く、様々な経験をされている先生方なので、色々なことを相談できる可能性が高い環境にあるというのが、我々の医局の魅力のひとつではないかと最近考えています。今回の経験を踏まえ、今後は、研究や海外留学をされる若い先生のサポートを少しでも出来ればと考えています。最後になりますが、いつもご指導頂いている横尾教授、坪井准教授に改めて感謝申し上げます。