腎病理班
IgA腎症の臨床研究
厚労省進行性腎障害研究班のIgA腎症前向きコホート研究を主導、1000例以上の登録症例を前向きに追跡し、腎予後判定の識別・治療法選択の妥当性を検証している。また、同研究班が2012年から展開した多施設大規模後ろ向きコホートを解析し、本邦において広く行われている扁桃摘出術とステロイド治療の有効性を検証、その有効性を支持する結果が得られている。IgA腎症の生検診断時の約2割に認められる腎機能低下例に対する各種治療介入の有効性についても解析を進めている。本前向き研究は一時研究を終了し、二次研究へ展開していく段階にある。
ネフロン数研究
これまで剖検腎の解析に依存していた腎臓あたりの総ネフロン数の計測を臨床応用するため、単純CT画像検査と腎生検組織標本から総ネフロン数を臨床的に計測する新規法を独自に開発した。各種腎疾患における各種腎疾患の病態および長期腎予後との関連について解析を進めている。さらに、ネフロン数をもとに得られる単一ネフロン指標の臨床応用に向けた新たな切り口からの臨床研究を展開している。
ポドサイト数研究
ポドサイト（糸球体上皮細胞）は生理的糸球体濾過機能の中心的役割を担うとともに、その障害は慢性腎疾患の進行過程で共通に観察される病態である。剖検腎とドナー生検腎を用いて免疫染色によりポドサイトを同定し、stereologyの手法を用いて、ポドサイト数を定量化する方法を確立した（日本医科大学・豪州Monash大学との共同研究）。ネフロン数研究と併せ、初めて腎臓あたりのポドサイト数を計測することに成功、さらにA Iを用いた計測法を確立し効率化を図り客観性を高めることによって臨床応用に向けた解析を進めている。
ポドサイト障害の分子レベルでの解析
ポドサイト特異的に障害を誘導する遺伝子改変マウスを用いた基礎的実験を展開し、ポドサイト障害が隣接するポドサイトにも波及することや、剥離によって生じる形質転換の分子機序などの成果を報告した（東海大学との共同研究）。単離糸球体より遺伝子発現プロファイルを検討することで、幾つかの遺伝子の発現異常が早期ポドサイト障害に深く関わっていることが示された。さらに、同定された分子群について、腎生検組織の免疫組織学的検討と治療反応性マーカーとしての有用性について検討を行っている。
ブタモデルにおけるハイブリッドステントを用いた移植幼若腎の新しい尿路再建法の開発
異種移植された胎児腎は、適切な免疫抑制下で宿主の血管進入とともに成長するが、レシピエントの尿管と吻合しなければ水腎症になる。尿路再建の実験的方法として、我々は以前、段階的に蠕動する尿管システム（SWPUシステム）を報告した。この方法では胎児の膀胱つき腎臓（クロアカ）をレシピエントの後腹膜に移植していた。しかし、腎臓の全摘出が必要で患者の負担が大きいこと、また腎機能改善のためには胎児の腎臓の移植数を増やすことが望ましいが、片側の尿管には1個のクロアカしか接続できないことなど、臨床応用には課題があった。これらの問題点を解決するために、レシピエント腎を切除せずにハイブリッドステントを用いてエンド・トゥ・サイド吻合を行うという、臨床的に応用可能な新しい方法を開発し報告した。長期的な有効性が示されれば、このハイブリッドステントは成人の尿管狭窄の治療にも適用できる可能性がある。この方法の臨床応用のために、サルのレシピエントを用いた異種移植での検証や経尿道的ステントデリバリーシステムの開発が予定されている。
臨床的に承認された免疫抑制剤投与下カニクイサルにおけるブタ胎児腎の生体内発達の検証
ブタから霊長類への腎異種移植では、臨床的に承認されている免疫抑制剤のみで免疫反応を制御することは困難であり、我々の知る限り、ブタ胎児を腎臓ドナーとして使用した報告は存在しない。本研究では、遺伝子改変のないブタをドナー、カニクイザルをレシピエントとして、新生児腎と胎児腎の移植拒絶の程度を比較することを目的とした。レシピエントであるサルの左腎臓を摘出した後、同じ部位で血管吻合を行った新生児および胎児ブタの腎臓を後腹膜に移植した。免疫抑制は、米国食品医薬品局（FDA）認可の薬剤のみを用いて行った。胎児の腎臓は、カニクイザルの大網と大動脈傍の領域に移植した。移植された組織の生着と発育を経時的にサンプリングして病理学的に検討した。血管吻合を行った新生児腎移植片では、数週間後に急性拒絶反応が観察された。しかし、ブタ胎児腎は、サルに同じ免疫抑制プロトコルを投与し、レシピエント血管が胎児腎に流入しているにもかかわらず拒絶反応を起こさなかった。ブタ・サル腎異種移植における胎児腎の免疫原性は、新生児腎のそれよりも低いものであると考えられた。
腎移植に関する研究
東京女子医科大学、九州大学との共同研究：Japan Academic Consortium of Kidney Transplantation (JACK)に参加し、腎移植患者を対象とする多施設共同研究を行っている。また、北海道大学、自治医科大学と共同でABO不適合移植におけるFCXM T細胞陽性のメカニズムを検証している (Front Immunol. 2022. 10(13); 862652)。また、再発性IgA腎症のメカニズム、腎移植における徐神経後の変化の検証を行っている。基礎研究では、ラット腎移植モデルにおける抗体関連型拒絶反応における内皮細胞の形質変化、制御性T細胞の役割、ヒト腎近位尿細管細胞の培養細胞を用いた様々な条件下での遺伝子および蛋白発現に関する検証を実施している。
腎生理・代謝班
腎代替療法における感染症に関する研究
近年、腎疾患における免疫不全をSecondary Immunodeficiency related to Kidney Disease (SIDKD)と定義し、疫学研究や臨床・基礎研究への機運が高まっている。我々は、「腎移植患者における新型コロナウイルスの抗体保有率と感染リスクの調査」、「腎移植後移植後リンパ球数とCMV感染症に関する解析」を検証し、血液透析患者における血清ACE2と感染症入院の関係を検証した(Front Med. 2022. 26(9); 791284)。 現在、血液透析患者・腎移植患者を中心に新型コロナウイルス、潜在性結核、B型肝炎ウイルスに関する臨床研究を展開している。
腹膜透析に関する研究
日本透析医学会データベースを用いた検討で、腹膜透析患者における血清β2ミクログロブリン値の生命予後への影響を英文誌で報告した。腹膜透析患者における血清脂質と残存腎機能推移の関連性について英文誌で報告し、さらに新規腹膜透析カテーテル挿入法の試みについても英文誌で報告した。また、重炭酸含有腹膜透析液の臨床効果、インクレメンタルPDの有用性、腹膜透析関連腹膜炎の管理法、腹膜病理の検討、腹膜透析用カテーテルの管理法についての研究を行っている。腹腔鏡検査を用いて腹膜透析液の中性化による腹膜傷害を評価し、順天堂大学との共同研究で極細内視鏡の開発を行っている。
慢性腎臓病に伴う骨・ミネラル代謝に関する研究
腎不全環境、及び高リン食が腎不全早期より副甲状腺遺伝子発現変化を惹起し、特にGcm2、CaSR、VDR発現変化に着目し報告している(BMC Nephrology. 2020. 144Suppl1;102-7) 。また副甲状腺発生に必須な転写因子Gcm2が副甲状腺細胞増殖、機能維持に重要であることを報告している(PLOS ONE. 2019. 14(1); e0210662)。そして慢性腎臓病に伴う骨ミネラル代謝異常(CKD-MBD)における副甲状腺CaSR、VDRのDNAメチル化パターンが変化している事を報告しているが(Hum Cell. 2016. 29(4); 155-61[u3] )、現在腎不全環境、高リン食が副甲状腺エピジェネティック修飾に与える影響を解析している。保存期腎不全患者および透析患者を対象としたコホート研究を複数実施し、骨・ミネラル代謝と各種アウトカムとの関係性を調査している。さらに、ビタミンD、FGF23などの骨・ミネラル代謝の主要な因子と全死亡、心血管疾患、感染症などとの関連性を調査している。また血管石灰化、認知症、貧血に骨・ミネラル代謝が関与する可能性を、臨床研究を通じて解析し、新たな治療方法の確立を目指している。
高血圧・尿酸代謝班
がんにおける体液・電解質異常の機序の解明
がん患者の予後改善に伴い、がんサバイバーにおける心血管疾患が大きな問題となっている。がん患者における最多の併存疾患である高血圧症について、それ自体ががん発症のリスク因子となりうることや、抗悪性腫瘍薬が血圧異常を招く可能性があることから、我々ががんと血圧異常を包括的に検討する”Onco-Hypertension”という新規学術分野を提唱している(Hypertension. 2021. 77(1)；16-27)。
血圧異常には体液・電解質異常が深く関わっていることから、我々は浮腫、腹水などの体液異常を高率に合併する肝細胞がんについて、発がん性物質であるDiethylnitrosamine (DEN) を用いた肝細胞がんモデルラットを作成し、どのような体液・電解質異常が起こっているか検討を行っている。
腎交感神経が心拍数を制御するメカニズムの解明
自然界において心拍数は寿命と相関があることは広く知られており、ヒトにおいても心拍数の制御が心血管系イベントを抑制し、寿命の延伸につながる可能性がある(Boudoulas et al. Cardiology. 2015. 132(4):199-212)。腎交感神経が心拍数の主要な制御因子の一つであることを以前報告した(Hypertens Res. 2020. 43(6); 482-91)が、腎交感神経がどのように心拍数を制御するのかは未だ不明であり、これを解明する。また腎除神経術は、有意な降圧効果を示さなかったにもかかわらず、生命予後が改善したことを見出した。このことより、腎除神経術そのものが腎臓だけでなく心臓、肝臓や筋肉の代謝変化をきたし、生命予後を改善させる可能性が考えられ、その詳細を検討中である。
慢性腎臓病におけるT型カルシウムチャネル抑制と交感神経との関連
以前我々はT型カルシウムチャネル（TCC）特異的抑制薬の腎保護作用についての報告をした（Kidney int. 2008. 73(7); 826-34）。そしてその機序として糸球体の肥大を抑制、Rho-kinase抑制を介した上皮間葉形質転換（EMT）の抑制、またそれに伴う尿細管間質の線維化の抑制が関連することを報告したが、一方で腎不全の状態では交感神経活性が亢進しているという報告がある。TCC抑制薬の中枢神経に対する作用の研究も進んでいる中、血圧に非依存的に慢性腎臓病における腎保護効果をもたらす可能性がある同薬は、中枢神経を介した腎保護効果なのか、あるいは腎臓の交感神経の抑制による腎保護効果なのかを検討中である。
原発性アルドステロン症における塩分負荷と治療効果との関連
塩分摂取により交感神経活性が上昇することが報告されている。ミネラルコルチコイド受容体の活性は塩分摂取や交感神経により修飾されることが明らかとなっている。また、原発性アルドステロン症（PA）の患者に対し、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRB）により治療した場合、治療後の血漿レニン活性（PRA）がある一定以上上昇すると予後が良いという報告があるが、実際それを達成できている例は少ない。そこでPA患者において、生理食塩水負荷試験前後での血圧や心拍数の変動、MRBによる治療後のPRAの推移と塩分摂取の関連を合わせて検討しPA患者の交感神経活性の変化や塩分摂取状況と生命予後との関連を評価する。
原発性アルドステロン症の治療における骨代謝因子変化についての検討
近年、PAに伴うアルドステロンの過剰分泌は尿中や便中のカルシウムを増加させることにより代償性に二次性副甲状腺機能亢進症を引き起こし、これも心血管疾患のリスク上昇に寄与しているのではないかとの提唱がなされている。実際、PAではPTHが有意に高く骨量が低下していること、副腎摘出もしくはMRBの投与によりPAに対する治療を行うと骨量の改善がみられるとの報告がなされている。ただ、副腎摘出およびMRB投与により骨代謝マーカーにどのような変化がもたらされるか、手術加療と内服加療で治療効果に差があるかについてははっきりしていないため、それについて検討する。
原発性アルドステロン症患者における中心血圧測定の意義
原発性アルドステロン患者の高アルドステロン血症が及ぼす臓器障害の一つとしての血管病変の予知の可能性について、中心血圧測定などにて検討中である。
腹膜透析患者における透析排液の（プロ）レニン受容体濃度と腹膜機能
（プロ）レニン受容体の発現は、臓器の線維化と関連があるとされている。腹膜透析患者の排液中の可溶性（プロ）レニン受容体（s(P)RR）を測定することにより、腹膜透析の重大な合併症である被嚢性腹膜硬化症の予測が可能か、その発現の違いと腹膜炎の既往などの患者プロフィールとの関連、また腹膜機能との関連があるかを検討中である。
IGF-1遺伝子多型と高尿酸血症の関連性と生活習慣因子の修飾
高尿酸血症は慢性腎臓病の原因になるのみならず、その進展に中心的な役割を担っている。また、高インスリン血症は高尿酸血症との関連が知られており、その機序は様々なものが考えられている。血清尿酸値は18の遺伝子が関連することが新規に発見された。この18遺伝子の中にIGF-1R遺伝子も同定されており、IGF-1Rは尿中尿酸排泄率と逆相関し血清尿酸値と相関することが示されている。そこで、本邦成人において尿酸再吸収に関わるIGF-1遺伝子多型と血清尿酸値の関連および生活習慣因子との関連を評価した。