東京慈恵会医科大学 腎臓・高血圧内科

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腎病理班

1. 腎臓欠損マウスを用いたExUtero細胞注入による純粋注入細胞由来腎臓の樹立

DsRed TGマウス(当研究室でコロニー樹立済み)の胎仔(E911.5-13.5)から後腎組織を採取し、single cell suspensionにした後、妊娠させた腎臓欠損マウスの胎仔にExUtero法で細胞を注入し、その後妊娠を継続させ、すべての細胞がDsRedで赤く蛍光発色する腎臓の樹立を行う。その際に、もっとも発育が良好な胎仔の週齢を特定するとともに、子宮内胎仔の腎臓発生部位(尿管芽発芽部位)に的確に細胞が注入できるデバイスの開発を行う。既にプロトタイプ開発は開始しており、一定深度まで到達した後一定細胞数を注入する電子制御機能を搭載に成功しており、子宮壁貫通を容易にするバイブレーション機能、及び手ぶれ防止機能を付加する予定である。安定して腎臓発生が出来るようになった後に、最適な注入細胞の選定の為に次の細胞群を比較する。

2. 腎臓欠損ブタを用いたエコー下細胞注入による純粋注入細胞由来腎臓の樹立

マウスを用いて選定した腎臓再生に最適な患者由来の腎臓幹細胞を用いて、腎臓欠損Sall1KOブタを用いたスケールアップシステムの開発を行う。現在E40の妊娠ブタに経皮的エコーガイド下に正常胎仔の腎臓部位に細胞注入することは成功している。しかしE40では発生がかなり進んでおり腎臓再生nicheとしては十分機能しないことが予想される。腎臓欠損ブタであるので、nicheが空いているtime windowは広いことが予想されるが、エコーガイド下に上記で開発したデバイスを用いて細胞注入することにより、より腎臓発生初期(E30)に近い胎仔に注入を試みる。これにより透析患者由来腎臓原器の樹立が可能となると予想される。既に腎臓欠損ブタ(Sall1ノックアウトブタ)の作成は終了している。

3. IgA腎症についての臨床研究

当教室が中心で行ったIgA腎症に対する扁桃摘出+ステロイドパルス療法とステロイドパルス療法を比較する多施設共同RCTの成果が発表され、1年目の蛋白尿寛解において、扁桃腺摘出が有効との結果が示された。(Kawamura T et al. Nephrol Dial Transplant 2014) また、2012年のデータベースを用いて、以前の組織学的重症度分類(旧分類)における予後識別に関して検討し、旧分類は新分類に比較し組織障害を過大評価していることを報告した。(Miyazaki Y et al, Clin Exp Nephrol, 2014)現在、多施設共同の「前向き研究」も進行中であり、成果を発表していく予定である。

4. 糸球体密度の臨床的意義に関する検討および肥満と関連する腎障害に関する検討

これまで、腎機能正常時の低糸球体密度が各種腎疾患において長期予後不良と関連することを報告し、個人間のネフロン数の違いによる「潜在的な腎予備能の差」の重要性の検証を進めている。(Tsuboi N et al. Clin Nephroll 2013, Tsuboi N et al. Clin Kidney J 2014) また、肥満関連糸球体症(ORG)の解析を行い、低糸球体密度が本症の病理組織学的特徴であることや、他国と比較した本邦のORGコホートの特徴についても報告した。(Tsuboi N et al. Clin Exp Nephrol 2013., Tsuboi N et al. Nephrol Dial Transplant 2013) その他、日本医大病理、モナッシュ大学との共同研究で日本人のネフロン数の推算についての研究も進行中である。

5. 糸球体上皮細胞についての研究

近年、一部のボーマン嚢上皮細胞がpodocyte再生のprogenitor細胞である可能性が報告された。このため、podocyte障害を惹起するマウスモデル(NEP25)を用いて、podocyte再生についての検討を行ったが、このモデルでは、障害の回復過程にprogenitor細胞は寄与しないことが示された。(Miyazaki Y et al. Nephrol Dial Transplant 2014) また、NEP25モデルを用いて、podocyte障害に対する酸化ストレスの関与を調べるため、抗酸化ストレスのマスター遺伝子である、Keap1-Nrf2系の関与についての研究も行った。この結果、podocyte障害進展に対しては酸化ストレスが増悪因子として作用し、Nrf2は障害進展を抑制することが示された。(Miyazaki Y et al. Nephrol Dial Transplant 2014)


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